糖尿病の食事療法・栄養療法 -最新情報-

果糖はβ細胞の甘味受容体を介しブドウ糖によるインスリン分泌を増強する

Sweet taste receptor signaling in beta cells mediates fructose-induced potentiation of glucose-stimulated insulin secretion
George A. Kyriazis, Mangala M. Soundarapandian, and Björn Tyrberg
PNAS 2012 109 (8) E524–E532

　食後の血糖上昇がインスリン分泌の主要刺激因子です。インスリンは末梢組織でのブドウ糖利用を促進させ、血糖を食前のレベルにまで低下させます。ブドウ糖以外にも様々なインスリン分泌刺激物質が見いだされており、ブドウ糖と共にインスリン分泌の微細な調節に関与していると考えられます。たとえば、ある種のアミノ酸はβ細胞内で代謝されインスリン分泌を刺激します。また、GLP-1などのインスリン分泌調節因子は細胞表面のG蛋白共役受容体に作用することでインスリン分泌につながる細胞内情報伝達系を活性化します。主要な食事性単糖である果糖やサッカリンなどの人工甘味料は、β細胞内ではほとんど代謝されませんが、生理的なブドウ糖の存在下でインスリン分泌を促進させます。したがって、これら甘味物質がβ細胞表面の特異的受容体にアゴニストとして作用する可能性が考えられます。
　舌における甘味はG蛋白共役受容体ファミリーであるT1R2-T1R3ヘテロダイマーで感知されます。味覚受容体は肺気道上皮、腸の内分泌細胞、またマウスの膵ランゲルハンス島などにも存在しています。果糖が自然糖類の中で最も甘い物質であることを考えると、食後の果糖がβ細胞の甘味受容体に作用することでインスリン分泌を促進させる可能性も考えられます。今回、われわれはマウスおよびヒトのランゲルハンス島に甘味受容体が存在すること、T1R2サブユニットが食事性果糖によるインスリン分泌増強に必要であることを示します。果糖による初期シグナリングはブドウ糖と無関係ですが、後のステップではブドウ糖代謝に合流し、カルシウム流入、インスリン分泌をもたらします。

抄録:　食後のインスリン分泌はブドウ糖によって調節されていますが、他の栄養素もβ細胞に作用しブドウ糖とは異なるシグナリング経路によりブドウ糖に刺激されたインスリン分泌を増強する可能性が考えられる。今回、ヒトおよびマウスにおいて、果糖がβ細胞の甘味受容体を活性化し、ブドウ糖と共に作用することで、インスリン分泌を増強させることを示す。甘味受容体サブユニットであるT1R21欠損マウスでは果糖によるインスリン分泌およびブドウ糖によるインスリン分泌増強作用がin vitro、in vivo 共に認められない。β細胞における味覚受容体シグナリングはブドウ糖代謝経路と平衡して活性化され、phospholipase Cおよびtransient receptor potential cation　channel subfamily M member5の活性化による細胞内Caの上昇をもたらす。今回の研究で食後の栄養素による味覚受容体を介するインスリン分泌調節経路が明らかとなった。

解説＞　舌の味覚受容体は様々なサブユニットの組み合わせにより甘味、苦味、うまみを認識します。これらサブユニットはいずれもG蛋白共役型受容体であることが知られています。ヒトにおいても、甘味受容体(T1R2-T1R3)がGLP-1およびpeptideYYの分泌に関与していることが示唆されています(Am J Physiol Endocrinol Metab 2011 301:(2) E317-E325)(総説　Diabetes Metab J 2011;35:451-457)。今回の論文では果糖がβ細胞表面の甘味受容体に作用し、ブドウ糖によるインスリン分泌に対し促進的に作用することが示されました。なお、T1R2欠損マウスでもブドウ糖負荷試験では耐糖能が正常マウスと変わらないことが示されており、ブドウ糖によるインスリン分泌刺激においては、やはり、ブドウ糖がβ細胞内で代謝されインスリン分泌を促進させる経路が最も重要であることも示されています。果糖の過剰摂取がインスリン抵抗性、メタボリックシンドロームを引き起こす可能性が唱えられていますが、今回の知見が一般にいわれているこれら果糖の悪影響とどのように関連しているかに興味が持たれます。

体重に対する果糖の影響 メタ解析

Effect of Fructose on Body Weight in Controlled Feeding Trials A Systematic Review and Meta-analysis
John L. Sievenpiper, et al.
Ann. Int. Med. 156:291-304, 2012

　果糖は肝臓で脂肪合成に利用されやすく、内臓脂肪蓄積を促進させ、非糖尿病肥満者においてブドウ糖に比しインスリン抵抗性をもたらしやすいことが報告されています(J. Clin. Invest. 119:1322–1334,2009)。また、果糖は脂肪細胞や脳に対しても様々な影響を及ぼすことが知られています(総説　Am J Physiol Endocrinol Metab 299: E685–E694, 2010)。今回、果糖が他の糖質と比べ体重に対して異なった影響を有するものかを検討した研究に対してメタ解析が行われました。

背景：　果糖摂取が過体重や肥満にどのように関与しているかは不明である。
目的：　果糖の体重に対する影響を検討した研究をreviewし、、メタ解析を行った。
方法と結果：　7日間以上にわたる研究を検討した。同じカロリーの食事内で果糖と他の糖質の体重に対する影響を検討した31（637名）の研究(isocaloric trials)では、果糖群では総エネルギーの平均17％を果糖として摂取していた。対象者の体重は正常、過体重、肥満と様々な研究があり、体重に関しても減量、体重維持、体重増加と目標はさまざまであった。平均4週後では両群で体重の変化に差を認めなかった。果糖を通常食に上乗せし、摂取エネルギーを増加させた10（119名）の研究(hypercaloric trial)では、平均1.5週後には果糖摂取群において体重は平均0.53kg増加した。
限界：　研究はいずれも小規模で質の高いものではなかった。hypercaloric trialにおいて認められた体重増加は果糖自体によるものではなくエネルギー過剰によるものである可能性がある。
結論：　果糖は同じエネルギー内で他の糖質と置き換えた場合に体重増加をきたすとは考えにくい。大量の果糖を過剰エネルギーとして添加する場合には軽度の体重増加をもたらすが、これはエネルギー過剰によるものである可能性が考えられる。

解説＞　このメタ解析では体重に関しては果糖とブドウ糖など他の糖質に明らかな差は認められなかったとのことです。しかしながら、果糖が脂質代謝やインスリン抵抗性にどのような影響をもたらすか、また、体重の内容（体脂肪率や脂肪分布など）については解析されていません。なお、今回の研究者はカナダ政府やCoca-Cola社などから研究費を提供されています。

脂質センサーGPR120の機能異常は肥満をもたらす

Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human
Atsuhiko Ichimura, Akira Hirasawa, Odile Poulain-Godefroy, Amélie Bonnefond, Takafumi Hara, Loïc Yengo, Ikuo Kimura, Audrey Leloire, Ning Liu, Keiko Iida, Hélène Choquet, Philippe Besnard, Cécile Lecoeur, Sidonie Vivequin, Kumiko Ayukawa, Masato Takeuchi, Kentaro Ozawa, Maithé Tauber, Claudio Maffeis, Anita Morandi, Raffaella Buzzetti, Paul Elliott, Anneli Pouta, Marjo-Riitta Jarvelin, Antje Körner,
Wieland Kiess, Marie Pigeyre, Roberto Caiazzo, Wim Van Hul, Luc Van Gaal, Fritz Horber, Beverley Balkau, Claire Lévy-Marchal, Konstantinos Rouskas, Anastasia Kouvatsi, Johannes Hebebrand, Anke Hinney, Andre Scherag, François Pattou, David Meyre, Taka-aki Koshimizu, Isabelle Wolowczuk, Gozoh Tsujimoto & Philippe Froguel et al.
Nature(2012) DOI:doi:10.1038/nature10798 Published online19 February 2012

　脂肪酸はさまざまな生理機能を有していますが、その一部はG蛋白と共役した特異的な細胞表面受容体を介したものであることが示されています。これらG蛋白共役容体の中でGPR120は京都大学薬学部の辻本教授らにより多価不飽和脂肪酸(PUFA)受容体でありGLP-1分泌に促進的に作用することが報告されていました(Nat. Med. 11: 90–4,2005)。また、このGPR120は脂肪細胞にも存在し、PUFAが抗炎症作用を発揮することで脂肪細胞におけるインスリン抵抗性発現に対し抑制的に作用することも報告されていました(Cell 142: 687–698,2010)。今回、辻本教授らにより、マウスおよびヒトにおいてGRP120受容体の機能障害が高脂肪食による肥満、インスリン抵抗性発現に重要な役割を果たしていることが報告されました。
　
　遊離脂肪酸は栄養素としてエネルギー源となると共に、様々な細胞機能に対しシグナル分子として機能します。G蛋白共役受容体のいくつかが遊離脂肪酸受容体として同定され、生理的にまた種々の疾病において重要であることが認識されてきました。GPR120は長鎖不飽和脂肪酸受容体として機能し、脂肪細胞分化や食欲および食物嗜好との関連で重要な役割を担っています。今回、GPR120欠損マウスに高脂肪食を投与すると脂肪細胞の分化や脂肪合成が低下し、一方、肝臓での脂肪合成が亢進し、肥満、耐糖能低下、脂肪肝をきたすことを見いだした。これらのマウスでは、脂肪組織でのインスリンシグナリング低下および炎症の促進が認められ、インスリン抵抗性を示していた。ヒトにおいては、肥満者で脂肪組織でのGPR120の遺伝子発現が有意に増加していた。肥満者においてエクソンの遺伝子解析を行った結果、GPR120の情報伝達を阻害する変異(p.R270H)を同定した。更に、この変異p.R270Hはヨーロッパ人において肥満リスクを増大させることが判明した。今回の検討によりヒトおよび実験動物において、脂質センサーであるGPR120は食事性脂肪の感知、およびエネルギーバランスのコントロールに重要な役割を果たしていることが示された。

多価不飽和脂肪酸は中性脂肪由来脂肪酸の筋肉への取り込みに影響し食後インスリン感受性を上昇させる

PUFAs acutely affect triacylglycerol-derived skeletal muscle fatty acid uptake and increase postprandial insulin sensitivity
Anneke Jans, Ellen Konings, Gijs H Goossens, Freek G Bouwman, Chantalle C Moors, Mark V Boekschoten, Lydia A Afman,
Michael Mu¨ller, Edwin C Mariman, and Ellen E Blaak
AJCN. First published ahead of print February 15, 2012 as doi: 10.3945/ajcn.111.028787

　骨格筋などへの異所性脂肪蓄積はインスリン抵抗性の指標です。インスリン抵抗性の状態はしばしば脂肪組織の機能不全や脂肪蓄積能の低下を伴い、その結果、非脂肪組織への中性脂肪や遊離脂肪酸(FFA)の供給過剰を引き起こします。骨格筋での脂肪酸化能の低下とともに脂質の過剰流入は筋組織内での過剰な脂肪蓄積をもたらします。筋組織での脂肪蓄積、特にジアシルグリセロール(DG)、長鎖脂肪酸アシルCoA、セラミドなどの蓄積はインスリンシグナリングを阻害しインスリン作用を減弱させる可能性があります。
　食事介入、特に飽和脂肪酸(SFA)の減量は脂質過剰流入や筋組織での脂肪酸代謝に影響することでインスリン感受性を改善させる可能性があります。多価不飽和脂肪酸(PUFA)は、脂肪細胞の分化を促進させ脂肪組織への脂肪取り込みおよび蓄積を促すことで、血中への脂肪の過剰流入を減少させる可能性があります。また、ヒト脂肪細胞株では、SFAは主にDGとして蓄積されPKCを活性化させることでインスリンシグナリングを阻害し、一方、不飽和脂肪酸は容易に中性脂肪に変換されることが報告されています。さらに、オレイン酸はパルミチン酸に比し中性脂肪やDGへの変換が少なく、容易に酸化されることも報告されています。このように脂肪酸の種類により代謝に及ぼす影響が異なることは、各脂肪酸の細胞内代謝経路の差によるものである可能性が考えられます。PUFAがPPARやSREBP1cに作用することで数分以内に遺伝子発現を調節することが示されています。しかしながら、ヒトにおいて脂肪酸組成の異なる食事が骨格筋脂肪酸代謝にどのように影響するかは報告されていません。
　近年、二重安定同位元素トレーサーを用い、骨格筋脂肪酸代謝を詳細に検討することが可能となりました。今回、不飽和脂肪酸に富む食事がSFAに富む食事に比し、筋組織内で脂肪酸酸化を促進させ脂肪酸過剰流出を減らすことでインスリン感受性を改善させるかどうかを検討しました。肥満しインスリン抵抗性を有する対象者の前腕筋での脂肪酸代謝および食後のインスリン感受性に対し脂肪酸組成の異なる食事がどのような影響を与えるか検討しました。さらに、食前後で筋組織生検を行い、筋内脂肪酸代謝およびその調節遺伝子の発現を検討しました。

背景：　食事性脂肪の質は骨格筋での脂肪酸代謝や脂肪蓄積に影響することで、インスリン感受性を変化させる可能性がある。
目的：　肥満しインスリン抵抗性を有する対象者で様々な脂肪酸組成の食事が骨格筋脂肪酸代謝、食後インスリン感受性に対しどのような急性効果を示すかを検討する。
デザイン：　10名の肥満しンスリン抵抗性を有する対象者を無作為クロスオーバー法でSFA、MUFA、PUFAに富む3種類の食事に割り付けた。食前後の骨格筋脂肪酸代謝を前腕の動静脈濃度差を測定することで評価した。2Hラベルされたパルミチン酸を静注、13Cラベルされたパルミチン酸を食事で投与した。筋組織内脂肪代謝および遺伝子発現を検討するため筋生検を行った。
結果：　PUFA食に比しSFA食では食後のインスリンおよび血糖は有意に高値であった。他の食事に比しPUFA食後では中性脂肪由来脂肪酸の筋取り込みは有意に少なかった。MUFA食ではSFA食に比し中性脂肪、DG、リン脂質の合成速度は有意に高かった。PUFA食では他の食事に比し酸化経路の遺伝子発現抑制が有意に少なかった。
結論：　PUFAは筋肉への中性脂肪由来の脂肪酸取り込みを抑制し、食後インスリン感受性の高値を伴っていた。また、PUFAはより脂肪酸酸化促進的な遺伝子発現や細胞内脂質配分をもたらすことで、インスリン抵抗性出現に対しprotectiveである可能性が考えられた。

解説＞　この研究ではPUFA食後に筋組織への脂肪酸取り込みがSFA食後に比し少なく、また、脂肪酸代謝も活発でした。さらに、PUFA食後にはSFA食後に比しインスリン感受性が大きく、筋組織での脂肪酸代謝が筋インスリン感受性に関与している可能性が示されています。しかしながら、著者が考察でも述べていますが、異なる脂肪酸はGLP-1などの消化管ホルモンやインスリン分泌に異なる影響を示すことも知られており、筋組織局所での変化以外の要因もPUFAとSFA食後の筋組織でのインスリン感受性に影響している可能性も否定できません。

減量食はGIP受容体遺伝子型が体重、空腹時血糖、インスリン抵抗性に及ぼす効果に影響する

Weight-loss diets modify glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor rs2287019 genotype effects on changes in body weight, fasting glucose, and insulin resistance: the Preventing Overweight Using Novel Dietary Strategies trial
Qibin Qi, George A Bray, Frank B Hu, Frank M Sacks, and Lu Qi
Am J Clin Nutr 2012;95:506?13

　GIPは重要なインクレチンホルモンで主に小腸K細胞から分泌されます。脂肪摂取は炭水化物や蛋白質摂取に比しより強く遷延性にGIP遺伝子の発現や分泌を刺激し、GIP血中濃度を上昇させます。GIPは膵ラ氏島、脂肪組織、脳などに存在するGIP受容体を介し作用します。GIP受容体の活性化はブドウ糖に対するインスリン分泌を促進させるほか、食事性の過剰な脂肪を脂肪組織に貯留させる重要な役割を担っています。脂肪細胞のGIP受容体活性化によりリポ蛋白リパーゼ活性の上昇、脂肪酸合成促進、脂肪組織への脂肪酸取込が促進されると考えられています。動物実験では、GIP受容体機能の阻害により高脂肪食による肥満や耐糖能低下を防止できる可能性が示されています。過栄養がGIP受容体を介して肥満、インスリン抵抗性、2型糖尿病をもたらす可能性を示唆する成績が集積されつつあります。
　最近の遺伝子解析により、GIP遺伝子のバリアントであるrs2287019が肥満リスクと関連し、そのCアレルが空腹時血糖の高値、ブドウ糖負荷後2時間血糖の低値と関連していることが示されました。このようなGIP受容体と食事性脂肪の関連の重要性を鑑み、今回、栄養素組成の異なる食事の減量効果などを検討したPOUNDS LOST研究において、rs2287019が体重、空腹時血糖、インスリン抵抗性に対する食事の効果にどのように影響するか検討しました。

目的：　脂肪含有量の異なる減量食がこの遺伝子バリアントの体重、空腹時血糖、インスリン抵抗性に対する効果に影響を与えるか否かをPOUNDS　LOST研究で検討する。
デザイン：　737名の肥満成人を栄養素配分の異なる4種の食事の一つに無作為に割り付け2年間観察し、GIP受容体遺伝子rs2287019の遺伝子型を検討した。低・高脂肪食において体重、空腹時血糖、インスリン抵抗性（HOMA－IR）の変化率を検討した。
結果：　6か月後の時点において、rs2287019のTアレルは低脂肪食に割り付けられた対象者において、より大きな体重減少、空腹時血糖低下、空腹時インスリン低下、およびHOMA-IR低下と関連していた。一方、高脂肪食に割り付けられた群では遺伝子型の有意な影響は認められなかった。複数検定を補正しても、空腹時血糖における影響は有意であった。
結論：　GIP受容体遺伝子rs2287019のTアレルは低脂肪高炭水化物高食物繊維食において、血糖ホメオスターシスのより大きな改善と関連している。

解説＞　GIP受容体遺伝子rs2287019のCアレルは肥満や空腹時高血糖との関連が指摘されています。Cアレルにより脂肪蓄積効果が強く発現している可能性が考えられます。Cアレルが負荷後2時間血糖においては低値と関連しているのは、Cアレルによりより大きなインクレチン（インスリン分泌促進）効果がもたらされると考えれば矛盾なく理解することが可能です。今回Tアレルがより大きい低脂肪食の減量、空腹時血糖改善効果と関連していることが示されました。しかしながら、結果を詳しく見てみると、高脂肪食群では、有意ではありませんが、TアレルでCアレルに比し減量や空腹時血糖改善効果が悪い傾向が認められています。CアレルとTアレルで単純にGIP受容体のシグナリング強度が異なることを想定するなら、高脂肪食でCアレルの方が食事療法の体重やインスリン抵抗性に対する効果が悪くなってもよいように考えられます。

　このPOUNDS LOST研究では、基本的にエネルギー制限下で低glycemic index(GI)食を摂取させています。この研究での高脂肪食は脂肪比率としては高いものの、エネルギー制限をしているため、GIP作用のうち脂肪蓄積効果がそれほど発現しなかった可能性を考えれば、高脂肪食においてもCアレルが血糖ホメオスターシスにおいて改善方向に作用したことが理解できるかもしれません。低脂肪食でTアレルがより有益に作用したことは、この研究での低脂肪食が低GI高食物繊維食になっているためと著者は述べています。低脂肪低GI高食物繊維食によってGIP分泌刺激が抑制され、それに加えTアレルにおいてGIP受容体シグナリングが減弱していたためではないかと考察しています。すなわち、GIPが肥満・血糖ホメオスターシスに対し悪影響を与えるという考えが著者の基本的姿勢になっています。

どうなのでしょうか？