糖尿病の食事療法・栄養療法 -最新情報-

腸内細菌によるホスファチジルコリンの代謝と心血管リスク

Intestinal Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine　and Cardiovascular Risk
W.H. Wilson Tang, M.D., Zeneng Wang, Ph.D., Bruce S. Levison, Ph.D., Robert A. Koeth, B.S., Earl B. Britt, M.D.,
Xiaoming Fu, M.S., Yuping Wu, Ph.D., and Stanley L. Hazen, M.D., Ph.D.
N Engl J Med 2013;368:1575-84

　Nature Medicineに食事性カルニチンから、腸管細菌によりTMA、TMAOが産生され、動脈硬化を惹起することを報告したグループから、phosphatidylcholine(ホスファチジルコリン)に含まれるコリンが腸内細菌によって代謝されTMAとなり、さらに、肝臓でTMAOに変化し動脈硬化のリスクになるとの報告がなされました。

背景:　動物において、食事性phosphatidylcholineのコリンの腸管細菌による代謝によりtrimethylamine-N-oxide (TMAO)が生成され、このTMAOが冠動脈疾患の原因のひとつとして作用することを示してきました(Nature 2011;472:57-63)。今回、ヒトにおいて、食事性phosphatidylcholineの腸管細菌による代謝と、血中TMAOレベル、および、心血管疾患の発症の関連に関し検討を加えました。
方法:　健常者において、抗生剤経口投与の前処置の有無別に、phosphatidylcholine負荷(2個のゆで卵＋deuteriumラベルされたphosphatidylcholine)の前後で、血漿中および尿中TMAO、血漿中コリンおよびベタミンを測定した。また、空腹時血漿TMAOレベルと心血管疾患発症(死、心筋梗塞、脳卒中)の関連を4007名の冠動脈造影検査受診者において3年間検討した。
結果:　phosphatidylcholine負荷後、時間と共にTMAOおよびラベルされたTMAOは増加した。抗生剤投与により血漿TMAOは著明に低下し、抗生剤の中止後、再度上昇した。血漿TMAOの高値は主要心血管イベントと有意に関連していた(最低4分位に比し、最高4分位のリスクは2.54(95%CL 1.96-3.28; P<0.001)。古典的リスク因子で補正後も、関連は有意(P<0.001)であり、また、古典的リスク因子において低リスクのサブグループにおいても有意であった。
結論:　食事性phosphatidylcholineからのTMAO産生は腸管細菌叢に依存している。TMAOの高値は主要心血管イベントの高リスクと関連している。

解説＞　phosphatidylcholineはレシチンとも呼ばれ、卵黄、レバー、肉などに含有され、細胞膜の構成成分です。過剰に摂取すると、腸内細菌による代謝を受け、動脈硬化を促進するTMAOに変化するという報告です。
　N Engｌ J Medの同じ号に、この論文に対するコメントが掲載されています。それによると、TMAを酸化しTMAOに変化させる酵素にはFMO1とFMO3の2種類あり、後者が10倍程度活性が高く、また、胆汁酸により誘導されるとのことです。論文中にも記されていますが、TMAOは海洋魚類において浸透圧維持に機能しています。また、高い水圧や尿素による変性を防ぐchaperoneとして蛋白質構造の維持にも機能しているようです。また、TMAOはglutathioneなどのチオール含有物を消費する酸化物質としての側面も有しています。この観点から、TMAOがLDLの酸化を促進する可能性も指摘されています。
　最近、腸内細菌は、肥満、メタボリックシンドローム、2型糖尿病の発症との関連で注目を集めています(Nature 2012;489:242-9)。今回、腸内細菌と動脈硬化との関連が示され、食物などによる腸内細菌叢の変化を動脈硬化の予防に応用できる可能性も考えられます。

減量食はGIP受容体遺伝子型が体重、空腹時血糖、インスリン抵抗性に及ぼす効果に影響する

Weight-loss diets modify glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor rs2287019 genotype effects on changes in body weight, fasting glucose, and insulin resistance: the Preventing Overweight Using Novel Dietary Strategies trial
Qibin Qi, George A Bray, Frank B Hu, Frank M Sacks, and Lu Qi
Am J Clin Nutr 2012;95:506?13

　GIPは重要なインクレチンホルモンで主に小腸K細胞から分泌されます。脂肪摂取は炭水化物や蛋白質摂取に比しより強く遷延性にGIP遺伝子の発現や分泌を刺激し、GIP血中濃度を上昇させます。GIPは膵ラ氏島、脂肪組織、脳などに存在するGIP受容体を介し作用します。GIP受容体の活性化はブドウ糖に対するインスリン分泌を促進させるほか、食事性の過剰な脂肪を脂肪組織に貯留させる重要な役割を担っています。脂肪細胞のGIP受容体活性化によりリポ蛋白リパーゼ活性の上昇、脂肪酸合成促進、脂肪組織への脂肪酸取込が促進されると考えられています。動物実験では、GIP受容体機能の阻害により高脂肪食による肥満や耐糖能低下を防止できる可能性が示されています。過栄養がGIP受容体を介して肥満、インスリン抵抗性、2型糖尿病をもたらす可能性を示唆する成績が集積されつつあります。
　最近の遺伝子解析により、GIP遺伝子のバリアントであるrs2287019が肥満リスクと関連し、そのCアレルが空腹時血糖の高値、ブドウ糖負荷後2時間血糖の低値と関連していることが示されました。このようなGIP受容体と食事性脂肪の関連の重要性を鑑み、今回、栄養素組成の異なる食事の減量効果などを検討したPOUNDS LOST研究において、rs2287019が体重、空腹時血糖、インスリン抵抗性に対する食事の効果にどのように影響するか検討しました。

目的：　脂肪含有量の異なる減量食がこの遺伝子バリアントの体重、空腹時血糖、インスリン抵抗性に対する効果に影響を与えるか否かをPOUNDS　LOST研究で検討する。
デザイン：　737名の肥満成人を栄養素配分の異なる4種の食事の一つに無作為に割り付け2年間観察し、GIP受容体遺伝子rs2287019の遺伝子型を検討した。低・高脂肪食において体重、空腹時血糖、インスリン抵抗性（HOMA－IR）の変化率を検討した。
結果：　6か月後の時点において、rs2287019のTアレルは低脂肪食に割り付けられた対象者において、より大きな体重減少、空腹時血糖低下、空腹時インスリン低下、およびHOMA-IR低下と関連していた。一方、高脂肪食に割り付けられた群では遺伝子型の有意な影響は認められなかった。複数検定を補正しても、空腹時血糖における影響は有意であった。
結論：　GIP受容体遺伝子rs2287019のTアレルは低脂肪高炭水化物高食物繊維食において、血糖ホメオスターシスのより大きな改善と関連している。

解説＞　GIP受容体遺伝子rs2287019のCアレルは肥満や空腹時高血糖との関連が指摘されています。Cアレルにより脂肪蓄積効果が強く発現している可能性が考えられます。Cアレルが負荷後2時間血糖においては低値と関連しているのは、Cアレルによりより大きなインクレチン（インスリン分泌促進）効果がもたらされると考えれば矛盾なく理解することが可能です。今回Tアレルがより大きい低脂肪食の減量、空腹時血糖改善効果と関連していることが示されました。しかしながら、結果を詳しく見てみると、高脂肪食群では、有意ではありませんが、TアレルでCアレルに比し減量や空腹時血糖改善効果が悪い傾向が認められています。CアレルとTアレルで単純にGIP受容体のシグナリング強度が異なることを想定するなら、高脂肪食でCアレルの方が食事療法の体重やインスリン抵抗性に対する効果が悪くなってもよいように考えられます。

　このPOUNDS LOST研究では、基本的にエネルギー制限下で低glycemic index(GI)食を摂取させています。この研究での高脂肪食は脂肪比率としては高いものの、エネルギー制限をしているため、GIP作用のうち脂肪蓄積効果がそれほど発現しなかった可能性を考えれば、高脂肪食においてもCアレルが血糖ホメオスターシスにおいて改善方向に作用したことが理解できるかもしれません。低脂肪食でTアレルがより有益に作用したことは、この研究での低脂肪食が低GI高食物繊維食になっているためと著者は述べています。低脂肪低GI高食物繊維食によってGIP分泌刺激が抑制され、それに加えTアレルにおいてGIP受容体シグナリングが減弱していたためではないかと考察しています。すなわち、GIPが肥満・血糖ホメオスターシスに対し悪影響を与えるという考えが著者の基本的姿勢になっています。

どうなのでしょうか？

脂肪、蛋白質、炭水化物量の異なる4種の減量食が体脂肪、除脂肪体重、内臓脂肪、肝臓脂肪に及ぼす影響

Effects of 4 weight-loss diets differing in fat, protein, and carbohydrate on fat mass, lean mass, visceral adipose tissue, and hepatic fat: results from the POUNDS LOST trial
Russell J de Souza, George A Bray, Vincent J Carey, Kevin D Hall, Meryl S LeBoff, Catherine M Loria, Nancy M Laranjo, Frank M Sacks, and Steven R Smith
Am J Clin Nutr. First published ahead of print January 18, 2012 as doi: 10.3945/ajcn.111.026328.

　内臓脂肪は肝臓に脂肪酸を供給することで肝臓への脂肪沈着(脂肪肝など)を引き起こし、様々な代謝異常をもたらします。現在まで、どのような栄養素配分が内臓脂肪や肝臓脂肪の減少に有効であるかは、必ずしも、明らかではありませんでした。今回、このグループは蛋白質量、脂肪量、炭水化物量の異なる4種類の減エネルギー食が体重、内臓脂肪、肝臓脂肪などにどのような影響を及ぼすかを検討しました。N Engl J Med 2009;360:859-73に報告されたPOUNDS LOST研究の詳報です。

背景:　減量は体脂肪や除脂肪体重の減少をもたらしますが、これらの変化が食事の栄養素配分によりどのような影響を受けるかは不明です。
目的:　脂肪、蛋白質、炭水化物量の異なる減エネルギー食が全脂肪、内臓脂肪、肝臓脂肪、除脂肪体重に異なる影響を及ぼすかどうか検討した。
デザイン:　4種類の食事に無作為に割り当てられた参加者の中で、424名で二重エネルギーX線吸収法で体脂肪量、除脂肪体重を、165名でCT法にて腹部脂肪、肝臓脂肪を測定した。食事療法開始時からの変化と蛋白質量(25%と15%)、脂肪量(40%と20%)および炭水化物量(35～65%)との関連を検討した。
結果:　6ヶ月の時点で参加者は4.2±0.3 kg(12.4%)の体脂肪および2.1±0.3 kg(3.5%)の除脂肪体重を失ったが、25%と15%の蛋白質量、40%と20%の脂肪量、65%と35%の炭水化物量の間には有意差を認めなかった。参加者は2.3±0.2 kg(13.8%)の腹部脂肪、1.5±0.2 kg (13.6%)の皮下脂肪、0.9±0.1 kg (16.1%)の内臓脂肪を失ったが、食事による有意差は認めなかった。女性は男性に比し、総脂肪に比べてより多くの内臓脂肪を減らすことができた。参加者は2年後までに減少分の約40%を再取得したが、食事による有意差は認められなかった。体重減少と同時に肝臓脂肪も減少したが、食事による差は認められなかった。食事のゴールは十分には達成されず、自己申告では6ヶ月の時点で蛋白質の差は2%、脂肪の差は8%、炭水化物の差は14%、2年の時点ではそれぞれ1%、7%と10%に過ぎなかった。
結論:　全ての食事療法において除脂肪体重に比しより多くの体脂肪が減少したが、体組成、腹部脂肪、肝臓脂肪の変化には栄養素配分による差は認められなかった。

解説＞　二重エネルギーX線吸収法やCT法を使用して、長期間の食事介入が各部位の脂肪量にどのような影響を与えるかを検討した興味深い研究です。結果は、エネルギーが同等であれば栄養素配分の差異は体脂肪、腹部脂肪、肝臓脂肪の減少には明らかな影響をおよぼさないというものでした。しかしながら、他の多くの研究同様、当初意図した各栄養素摂取量の差を達成することができず、時間と共に参加者が徐々に自分の通常の食事に戻っていくことが示されています。客観的な蛋白質摂取量の評価法である尿中の窒素排泄量でも、意図した蛋白質摂取量の差が得られなかったことが示されています。平均的な意味では、極端な食事療法を長期的に行うことが困難であることを示していると考えられます。

心血管危険因子に対する減量および蛋白量 glycemic indexの異なる食事が及ぼす影響： DiOGenes研究

Effects of Weight Loss and Long-Term Weight Maintenance With Diets Varying in Protein and Glycemic Index on Cardiovascular Risk Factors
The Diet, Obesity, and Genes (DiOGenes) Study: A Randomized, Controlled Trial
Ozlem Gogebakan et al. on behalf of DiOGenes
Circulation.2011; 124: 2829-2838

背景:　減量自体が心血管危険因子に対してどう影響するか、また、体重の変化をきたさなくとも食事の蛋白量およびglycemic index(GI)の異なる食事が心血管危険因子に対してどう影響するかをDiOGenes (Diet, Obesity, and Genes study)研究にて別々に検討した。
方法および結果:　DiOGenes研究は932名の肥満者を対象としたヨーロッパ全域での研究であり、当初8週間低カロリー食(1日800キロカロリー)を摂取し減量を達成、その後26週にわたり5種類の内1つの食事に無作為に割り当てたものである。食事は蛋白量の高低およびGIの高低による4種類と、1種の対照食である。減量(－11.23kg)により高感度CRPが低下(－1.15mg/L)、LDLコレステロール、HDLコレステロール、中性脂肪、および、血圧も低下した。その後の26週間の体重維持期には、高GI食グループに比し低GI食グループにおいてCRPが更に有意に低下(－0.46mg/L)した。蛋白質に関しては、低蛋白食グループにおいて、高蛋白食グループに比しCRPが更に有意に低下(－0.25mg/L)したが、脂質、血圧には有意差を認めなかった。
結論:　今回の大規模介入研究により減量の効果と食事組成に関連した効果を別々に観察できた。低GI食、また程度は少ないが低蛋白質食により、肥満者における軽度の炎症および関連する合併症が軽減されるかもしれない。

解説＞　高GI食は食後高血糖やそれに伴うインスリン分泌の増大により心血管危険因子に対して悪影響をもたらす可能性があり、一方、低GI食はLDLコレステロール、中性脂肪などの脂質に対する好影響や高感度CRPの低下（高感度CRPは心血管イベントや２型糖尿病の発症と関連していることが示されている）との関連が報告されています。また、このDiOGenes研究の2010年の論文では低GI高蛋白食群において最も減量が維持できたことが報告されています（New Engl J Med. 2010;363:2102-2113)。減量自体で脂質や炎症のマーカーが改善することは知られていましたが、今回の解析は減量期に加え、その後の体重維持期の食事がこれらにどのような影響を及ぼすかを検討したものです。なお、基本的に試験食はいずれも中脂肪食で特にエネルギー制限は行なわず、低蛋白質食群は蛋白質10-15%、炭水化物57-62%、脂質23-28%、高蛋白質食群は蛋白質23-28%、炭水化物45-50%、脂質23-28%、対照食群は蛋白質12-15%、炭水化物55-63%、脂質25-30%が目標となっています。植物性蛋白質の割合は全期間を通じ36%だったとのことです。また、高蛋白質食群では実際の蛋白質摂取量は低蛋白質食群に比し全エネルギーに対して5.4%多く(実際の摂取量で1日約30g程度多い)、炭水化物摂取量は6.7%少なかったとのことです。
　結果として、GIと蛋白量をそれぞれ高低で表すと、上記抄録の様になりますが、実際に5群の結果を見てみると、高感度CRPに対しては低GI低蛋白質食と、低GI高蛋白質食はほぼ同等の効果を示していました。一方、高GI食では高感度CRPが低下せず、特に高GI高蛋白質食群ではCRPが上昇してしまい、最悪の結果となってしまいました。

肥満者に対する2種エネルギー制限食の栄養素配分の差が心血管危険因子および脂肪細胞サイズにおよぼす影響

Differential effects of macronutrient content in 2 energy-restricted diets on cardiovascular risk factors and adipose tissue cell size in moderately obese individuals: a randomized controlled trial
Salwa W Rizkalla, et al.
Am J Clin Nutr January 2012　published ahead doi: 10.3945/ajcn.111.017277

背景:　減量のための最も有効で安全な食事療法がどのようなものか、および、その食事療法が脂肪組織の形態や機能にどのように影響するかは不明である。
目的:　通常の低カロリー食に比し、エネルギー制限高蛋白低GI(glycemic index)水溶性食物繊維食(LC-P-LGI)が減量および代謝性リスク因子に対し、より有効であるかどうかを検討した。さらに、エネルギー制限時に、脂肪細胞のサイズに対しどのような因子が影響を与えるかを検討した。
方法:　13名の肥満者を4週間ずつ、途中に8週間の間隔をあけ、上記2種類の食事に無作為に割り当てた。
結果:　両食とも有意な体重減少をもたらし、両者には有意差を認めなかった。体幹部の脂肪組織量に対しては、LC-P-LGI食のみが有意な減少効果を示した。LC-P-LGI食は脂肪細胞のサイズをより減少させ、また、血漿PAI－1、内皮成長因子、インターフェロンγ誘導蛋白をより減少させた。LC-P-LGI食においてのみ空腹時血糖が低下した。
結論:　通常の低カロリー食に比し、LC-P-LGI食において、いくつかの心血管危険因子が改善し、脂肪細胞のサイズがより減少した。採取した皮下脂肪組織では、脂肪細胞新生、血管細胞新生の抑制に関与する遺伝子、およびアポトーシスの促進に関与する遺伝子のプロファイルが脂肪細胞サイズの減少と関連していた。

解説＞　減量目的の食事療法としては、以前、低脂肪高炭水化物食が推奨されていましたが、長期的には体重のリバウンド回避が困難なことが判明しました。その後、高蛋白食が、食欲抑制作用や熱産生作用により、減量には望ましいと考えられるようになってきました。また、低GI食も有用であることが判明してきました。更に、食物繊維に富む食事が他の食事に比し体重を増加させにくいことも明らかにされてきました。最近の報告(New Engl J Med 2010;363:2102-13)で、減量の維持には高蛋白低GI食が優れていることが報告されています。
　また、肥満者においては、脂肪細胞サイズの増大が耐糖能悪化や脂質異常と関連していることが報告されています。
　今回のフランスでの研究で、LC-P-LGI食において、より脂肪細胞サイズが減少し、脂肪組織における様々な遺伝子発現と関連していることが示されました。

肥満2型糖尿病における食事性脂肪とglycemic loadの重要性: 無作為化試験による比較

Targeting dietary fat or glycemic load in the treatment of obesity and type 2 diabetes: a randamozed controlled trial
A.N. Fabricatore et al.
Daibetes Research Clinical Practice 92(2011)37-45

目的：　低glycemic load(GL)食と低脂肪食を無作為化試験で比較検討する。
方法：　79名の成人肥満2型糖尿病に対し、同等のエネルギー摂取と運動指導を行う際に、低脂肪食あるいは低GL食を摂取させ、20週および40週目で体重、HbA1cなどを比較した。
結果:　体重減少に関しては2群間に有意な差を認めなかった。HbA1cに関しては、糖尿病治療薬の変更を含み調整すると、20週において低GL食で－0.7±0.6%、低脂肪食で－0.3±0.6%、40週で低GI食で－0.8±1.3%低脂肪食で－0.1±1.2%の変化を認め、いずれも低GL食での改善が有意に大きかった。その他の代謝指標には有意な差を認めなかった。
結論：　2型糖尿病の低エネルギー食においては、摂取脂肪量より摂取GLに重点を置く方がHbA1c改善効果が大きいと考えられる。

解説＞　比較的多数の対象者で比較的長期間行われた米国での研究です。摂取する食品のglycemic index(GI)にその食品での摂取糖質量を掛け合わせたものがglycemic loadです。高いGIの食品を多く摂取するとGLが高くなります。摂取エネルギーが同じの場合、体重には有意差を認めないが、HbA1cに関しては低GL食の方がより望ましい効果をもたらしたとの報告です。